桂枝及肉桂治痹的中医认识与现代药学研究进展

时间:2018-12-06 作者:博学论文网
  摘要:桂枝、肉桂是治疗痹证的常用中药,相关的古籍记载众多、繁杂。桂枝气薄,走而不守,温通之力强,可祛风散寒化瘀,常配伍辛温、辛热之品,治疗实痹、初痹;肉桂气厚,守而不走,温补之力强,善温补肾阳,多配伍温补之品,治疗虚痹、久痹。现代药学研究发现二药活性成分大体相同,肉桂的活性成分多于桂枝。其治疗痹证的机制主要体现在:通过抑制核转录因子-κB(NF-κB),丝裂原活化蛋白激酶(MAPK),两面神激酶-信号转导子和转录激活子(JAK-STAT)等信号通路发挥抗炎或免疫调节作用;通过抑制成纤维细胞、破骨细胞、骨髓间充质干细胞等细胞的增殖,促进成骨细胞的增殖,发挥调节细胞增殖的作用;通过清除氧自由基发挥抗氧化作用;通过调节瞬时感受器电位通道A1和V1亚型(TRPA1,TRPV1)发挥调节疼痛的作用;通过调节肠道激素(Ghrelin,GLP-1)分泌、改善胰岛素抵抗等发挥增加糖脂代谢、减重的作用。主要活性成分肉桂醛体内代谢不稳定,易被氧化成肉桂酸。二药及其所含成分的毒性相对较小。现梳理二药的古籍记载、中医对二药治痹功效的认识,综述近年来相关药化、药理、药代、毒理的研究成果,并分析相关的问题,旨在为进一步研究与应用提供依据。
  
  关键词:痹证; 桂枝; 肉桂; 肉桂醛; 现代药学研究;
  
  痹证是常见病,相当于现代医学中骨性关节炎(OA),类风湿性关节炎(RA)等病[1].OA是一种以软骨退行性变为主要病变的疾病,中老年人群的发病率达40%~80%,致残率大于50%[2].RA是一种以滑膜血管炎为主要病变的自身免疫病,以30~50岁为发病高峰,我国患病率约为0.42%[3].
  
  桂枝、肉桂是2种常见的治痹中药。现代药学的相关研究日新月异,但也揭示出一些问题,引发了争议。我们一方面查阅了记载桂枝、肉桂治痹的历代古籍,另一方面检索了CNKI,万方,PubMed等数据库里近五年来、国内外的研究文献(检索词:桂枝,肉桂,桂皮醛(肉桂醛),桂枝成分,肉桂成分,药理研究,cassia twig,cinnamomum cassia,cinnamaldehyde,components of cassia twig,components of cinnamomum cassia,pharmacological study of cinnamomum cassia,pharmacological study of cinnamaldehyde等),对二药的药性、功效、配伍禁忌、现代药学研究等进行分析、总结,现详述于下。
  
  1 桂枝、肉桂的中医药典籍考察
  
  1.1桂枝、肉桂药名考
  
  桂类药材在历代本草、医籍中名称不一,尤其宋代以前名称繁多[9].见表1.
  
  肉桂之名,首出于《新修本草》。《神农本草经》上品列有牡桂、菌桂[4].李时珍认为牡桂(桂)、肉桂为同一物[5].至于菌桂,晋《名医别录》称其“正圆如竹”[6].唐代苏敬《新修本草》曰:“此桂嫩而易卷如筒,即古所谓筒桂也,筒似菌字,后人误书为菌[7].”
  
  桂枝之名,首见于《伤寒论》。据学者考证在汉唐之间所谓“桂枝”多使用樟科植物肉桂的枝皮,其药用部位近似现今的肉桂[8,9,10].后至宋代,理学兴起及受法象药理学的影响,肉桂、桂枝药用部位渐渐分化,桂枝始以嫩小枝条入药[8,9,10].陈承《重广补注神农本草图经》云:“《伤寒论》发汗用桂枝……取其轻薄而能发散。桂之嫩小枝条也, 尤宜入治上焦药用也”.《药性赋》曰:“其在下、最厚者曰肉桂……其在嫩桂发者曰桂枝。”
 
  由此可观,本草中牡桂、菌桂、桂、筒桂、桂心、肉桂、桂枝等均与现今的肉桂均为同一植物来源,但药用部位不同。目前认为桂枝为樟科植物肉桂Cinnamomum cassia Presel的干燥嫩枝,肉桂为樟科植物肉桂Cinnamomum cassia Presel的干燥树皮[11,12].
  
  1.2 桂枝、肉桂治痹功效考
  
  《素问?痹论》:“风寒湿三气杂至,合而为痹”[13].《金匮要略》论患者脉象“沉即主骨,弱即主筋,沉即为肾,弱即为肝”.故后世认为痹证外伤于风寒湿,内责于肝肾。
  
  桂枝,辛、甘、温,可解肌发表,温经通脉,除风寒湿痹,又可反佐治热痹,另可助阳化气,治肾虚痹证。诚如清《本草害利》言“温经通脉,发汗解肌,无汗能发,有汗能止”[14].肉桂,辛、甘、大热,善补火助阳、温里散寒,治肾阳虚痹。正如明《本草征要》记“益火消阴,救元阳之痼冷……坚筋骨,强阳道,乃助火之勋”[15],明《本草蒙荃》云“堪疗下焦寒冷……坚筋暖脏”[16].
  
  1.2.1 桂枝辛温、肉桂辛热,皆可祛风散寒,治风、寒、湿痹
  
  早在东汉,仲景即根据桂枝(药用部位近似现今的肉桂)解肌发表、祛风散寒的功效,配葛根、麻黄、附子等辛温、辛热之品,创桂枝加葛根汤、桂枝附子汤、麻黄加术汤等名方治痹。后世发皇古义,融会新知,认为用其嫩枝(现今的桂枝)更善于散风寒之邪。如李秋艳等[17]认为,痹证中风湿相搏之表证,解表发汗为重要治则,宜用桂枝,并加柴、葛解表,苓、术祛湿。吴佩衡[18] 等扶阳派亦喜用桂枝,多合姜、附,温散寒湿。叶丽君[19]分析近十年来治痹方药配伍后发现:桂枝是治疗风寒湿痹的主选药物。较之桂枝,肉桂温热之性更强,强于散寒止痛,《医学衷中参西录》载肉桂可“治周身血脉因寒而痹”.
  
  1.2.2 桂枝辛温,反佐以治热痹
  
  热痹治当以清热为主[20].但纯用寒凉难免拥塞气血,故常佐以桂枝辛散、温通。诚如《医衡》所云“降火清热豁痰为主,参以通经活血疏散邪滞之剂”.仲景白虎加桂枝汤,在石膏、知母等寒凉之品中佐以桂枝(近似现今的肉桂)温阳通络,共奏清热通络、祛风除湿之功[21].后世宗其意换其药,主张用肉桂的嫩枝(现今的桂枝)发散、温通。故多用嫩枝配石膏、知母化裁治疗热痹的湿热痹阻证、风湿郁热证[22,23,24,25,26].而寒湿痹阻,化热伤阴而致寒热错杂者,医家多将嫩枝与芍药、知母等清热药相配,以桂枝芍药知母汤化裁[27].
  
  1.2.3 桂枝辛温,疏通经络,宣导瘀血,治痰瘀痹
  
  诸多医家认为痰瘀为重要的致痹因素[28,29,30,31].其胶滞骨骱,易致生顽痹。桂枝可疏通经络,导瘀蠲痹。诚如金元?王好古《汤液本草》云“宣导百药,通血脉,止烦出汗,是调其血而汗自出也”[32],清?黄元御《长沙药解》“桂枝入肝家而行血分,走经络而达荣郁”[33],指出桂枝有疏经祛瘀之功。清?叶天士根据痹证“新病湿热在经”[34]选木防己汤以治湿热痹病,方中桂枝即有通血脉、散结气之功。痰瘀痹证多兼虚证,故医家常将其与当归、黄芪等补益药相配,以求标本兼顾。
  
  1.2.4 肉桂甘热气厚、温补肾阳,桂枝甘温气薄、助阳化气,皆可治虚痹
  
  肾阳为一身阳气之本。肉桂辛、甘、热,可补火助阳、温里散寒。右归丸、右归饮、独活寄生汤等千古名方,均以肉桂为主药,配之附子、熟地,峻补元阳,补肾除痹。桂枝辛、甘、温,异于肉桂,是通过温阳化气、温通经脉以治虚痹[35].陈燕清等[36]认为用金匮肾气丸,可选现今的桂枝,取其“少火生气”之义,微微生火,化生肾气。当下诸多医家[37,38,39]亦依桂枝温肾助阳、温通经脉的双重功效,伍以细辛,温通蠲痹。
  
  1.3 二药治痹的功效、配伍差异浅括与禁忌
  
  肉桂与桂枝均可治痹,尤乃虚痹。然因两药应用广泛、记载繁杂,特别宋元以后二药分开使用,医家重视比较二药的功效与配伍差异。
  
  金元?李东垣《珍珠囊补遗药性赋》云:“气薄则发泄,桂枝上行而发表;气厚则发热,肉桂下行而补肾”[40].明?张景岳言:“走者可行,守者可安”.桂枝气薄,走而不守,温通之力强,一可配伍辛温、辛热之品以治风寒湿痹。二可配伍寒凉之药,反佐以防凉遏。三可与活血、行气药物相配,以达疏通经络,宣导瘀血之功。另外,桂枝还有少火生气之力,适用于肾气不足,阳气难以外达之初痹。肉桂亦有辛味,可与辛温、辛热之品伍以驱风寒湿邪。然肉桂气厚,守而不走,温补之力强,医家更常将其与附子、熟地等温补药相配,用于治疗肾阳亏虚,下焦冷惫之久痹[41].
  
  《得配本草》言桂枝:“阴虚血乏,素有血症,外无寒邪,阳气内盛,四者禁用”.《本草求真》记肉桂:“精亏血少,肝盛火起者切忌”.一般来说,外感热病、阴虚火旺、血热妄行的患者以及孕妇忌用桂枝、肉桂。
  
  2 桂枝、肉桂的现代药学研究
  
  2.1 药物化学研究
  
  桂枝与肉桂的成分类似[42,43,44].HPLC化学成分指纹图谱分析显示:桂枝、肉桂指纹图谱的相似度高于0.99,提示两者有很大的相似性。主要活性成分均是挥发油[44],且挥发油中主要成分均为肉桂醛(桂皮醛),其次为肉桂酸(桂皮酸)、肉桂醇(桂皮醇)。除挥发油类,二药均含苯丙素类(香豆素类)、脂肪酸类、内酯、糖类、甾体等[43].
  
  但二药中各成分的含量存在差异。其一,主要活性成分挥发油和肉桂醛,在肉桂中的含量高于桂枝。肉桂的挥发油含量约l.0%~2.0%,肉桂醛含量约0.70%;而桂枝中分别为0.2%~l.0%和0.61%[43].其二,其他成分亦有差别。指纹图谱分析显示:肉桂醇、肉桂酸、2-甲氧基肉桂酸在桂枝中的平均峰面积高于肉桂;而2-羟基肉桂醛、香豆素、2-甲氧基肉桂醛在肉桂中的平均峰面积高于桂枝[44].
  
  2.2 药理学研究
  
  因桂枝与肉桂成分类似,下文将二药的现代药理研究合二为一叙述。
  
  2.2.1 抗炎作用
  
  诸多体内外实验结果显示肉桂中挥发油类,尤其肉桂醛是重要的抗炎活性物质[45,46].并有学者认为肉桂醛的抗炎作用与其侧链取代基的位置和数目有关[47].
  
  2.2.1.1 抑制体外细胞的炎症反应
  
  RAW264.7细胞属小鼠巨噬细胞系,在炎症反应、免疫调节中起重要作用[48].Youn等[49]在脂多糖(LPS)诱导的RAW 264.7细胞的研究中发现,肉桂醛可通过抑制Toll样受体4(TLR4)的寡聚化过程,抑制TLR2,TLR4,MyD88 mRNA的高表达,下调环氧化酶2(COX-2),干扰素-β(IFN-β)的表达。姜涛等[50]发现,肉桂醛可显着抑制LPS诱导的RAW264.7巨噬细胞的迁移和M1极化发挥抗炎作用,效果呈浓度依赖性。Kim ME等[51]最近发现肉桂醛可显着抑制细胞外信号调节激酶(ERK),c-Jun氨基末端激酶(JNK),p38丝裂原活化蛋白激酶(p38 MPAK)的磷酸化,从而抑制核转录因子(NF)-κB通路的激活,抑制炎症。肉桂醛还能减少白介素-1β(IL-1β)诱导的COX-2的激活和一氧化氮(NO),前列腺素E2(PGE2),肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等炎症因子的产生[52,53],发挥抗炎作用。王欢等[66]证实肉桂醛还可抑制滑膜成纤维细胞基质金属蛋白酶13(MMP-13)的释放,抑制炎症。Kim BH等[54]研究表明,E-肉桂醛可通过与磷脂酞肌醇3激酶、丙酮酸脱氢酶激酶同功酶-1中半肤氨酸残基的硫醇化作用,抑制单核、巨噬细胞介导的炎症。
  
  2.2.1.2 抑制动物体内的炎症反应
  
  Attya Bhatti等[55]发现肉桂的醇类抽提物(肉桂醛等)可减轻RA小鼠模型的软骨的炎症与降解,降低淋巴细胞中氮自由基含量,抑制血清中核因子活化的T细胞C1(NFATc1),TNF-α,碳酸酐酶Ⅱ(CAⅡ)、钙依赖型蛋白酶的mRNA(m-Calpain)的表达。Wei Xiao等[56]研究发现挥发油类能够抑制角叉菜胶诱导的小鼠趾蹼的炎症,降低炎症因子的表达。
  
  其他成分亦有抗炎作用。2'-羟基肉桂醛可抑制RAW264.7细胞中NO的产生,抑制NF-κB通路,抑制炎症[57].肉桂内酯能够抑制TNF-α刺激下RA滑膜成纤维细胞MMP-3,IL-1β,MMP-1的表达,抑制炎症[58].肉桂水提部位总多酚对LPS诱导的小鼠炎症模型具有抗炎作用,机制与下调血清中TNF-α,IL-6和NF-κB抑制蛋白α(IκBα)水平及抑制JNK、p38和ERK1/2的活化有关[59].Vetal S等[60]研究表明肉桂多酚中的A型原花青素具有抗炎作用。
  
  2.2.2免疫调节作用
  
  ZENG[61]等发现肉桂的乙酸乙酯部位有免疫抑制作用。深入研究发现从乙酸乙酯部位分离得到的化合物3有免疫抑制活性[62].其机制与抗炎机制类似,如肉桂水提取物可通过抑制CD3诱导的细胞因子反应与p38、JNK、ERK1/2、STAT4的活化,发挥免疫调节作用[63].
  
  2.2.3调节细胞增殖
  
  肉桂醛等成分可抑制成纤维细胞、破骨细胞、骨髓间充质干细胞等细胞的增殖,促进成骨细胞增殖,发挥骨重建作用,进而发挥治痹的功效。
  
  2.2.3.1抑制成纤维细胞的增殖
  
  成纤维细胞(FLS)的异常增殖可促使细胞外基质的降解、软骨细胞的损伤[64].王庆甫等[65,66]发现高浓度的肉桂醛对OA患者病变滑膜FLS的生长有明显的抑制作用。
  
  2.2.3.2抑制破骨细胞、促进成骨细胞增殖
  
  低浓度肉桂醛可显着提高成骨细胞的碱性磷酸酶活性,上调BMP-2 mRNA表达,促进成骨细胞增殖分化及成骨功能[67,68].另有研究表明,肉桂提取物(醛类成分)和肉桂醛均可降低RANKL/RANK信号通路中RANK,NFATc1 mRNA的表达,抑制破骨细胞的分化成熟[69,70].
  
  2.2.3.3抑制骨髓间充质干细胞的增殖、促进成骨分化
  
  杨健等[71]发现肉桂酸可通过降低自发转化后大鼠骨髓间充质干细胞(BMSCs)端粒酶活性,c-fos基因的表达,抑制自发转化后大鼠BMSCs的增殖,且促进其向成骨细胞分化。肉桂酸亦可使正常大鼠BMSCs的增殖在G0/G1期阻滞[72].
  
  2.2.4抗氧化
  
  OA患者软骨细胞与滑膜细胞的线粒体功能障碍[73],产生大量NO和活性氧,引起氧化损伤[74],终致软骨细胞衰老、凋亡。肉桂醛能够增加过氧化氢酶、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶等抗氧化酶活性,降低丙二醛水平和髓过氧物酶活性,抑制氧化[75].Khuwijitjaru 等[76]证明肉桂多酚具有抗氧化能力。研究发现肉桂多酚含量越高,抗氧化能力越强[77,78].肉桂多酚具有较强的还原性,通过酚羟基与氧结合、清除生物体内的自由基发挥抗氧化作用。Jarvilltaylor等[79]发现肉桂中提取的羟基查耳酮亦可通过清除自由基,抑制脂质的过氧化。
  
  2.2.5调节疼痛与镇静
  
  组织损伤产生众多炎症介质,激活瞬时感受器电位通道A1和V1亚型(TRPA1和TRPV1),导致降钙素基因相关肽、P物质等释放,加剧炎症[80,81,82].肉桂醛是TRPA1和TRPV1的特异性激动剂,短期刺激加剧TRPA1 、TRPV1诱导的痛觉过敏;长期刺激则可使通道脱敏、发挥镇痛效果[80,83].张利青等[47]研究发现挥发油类可抑制角叉菜胶导致的小鼠趾蹼的痛觉过敏。肉桂醛还能提高肾阳虚大鼠γ-氨基丁酸a受体mRNA的表达水平,发挥镇静作用[83].
  
  2.2.6增加糖脂代谢与减重
  
  肉桂醛可激活TRPA1,抑制肠道激素Ghrelin的分泌从而减少摄食,进而减重。肉桂醛可促进胰岛素[84]和肠道激素GLP-1的分泌[85]、改善胰岛素的敏感性[86].WU等[87]研究发现,用肉桂醛处理志愿者的脂肪细胞时,增强脂代谢的基因和酶的表达显着增强,参与产热的重要调节蛋白Ucp1和Fgf21的表达增加。提示肉桂醛可能通过增强脂代谢与能量消耗发挥减重、治痹的功效。
  
  2.2.7药代动力学(药代)研究
  
  目前药代研究主要集中于肉桂醛。肉桂醛是疏水分子,难溶于水和油脂,不容易被胃肠道或皮肤吸收。口服或灌胃肉桂醛,体内代谢不稳定,进入人或小鼠体内会被迅速氧化成肉桂酸,造成肉桂醛血药浓度与生物利用度较低[88,89].灌胃肉桂醛,代谢产生的氧化产物--肉桂酸,长时间以较高浓度存在于小鼠体内,并且比直接灌胃肉桂酸持续时间长。小鼠静脉注射肉桂酸与灌胃肉桂酸,在体内的代谢过程符合二室模型。静脉注射肉桂酸时量曲线下面积(AUC)为38.19 h·mg·L-1;灌胃肉桂酸AUC为105.06 h·mg·L-1,药峰时间为0.16 h,药峰浓度为134.19 mg·L-1[89].李钰等[90]发现肉桂油中的肉桂醛比肉桂醛单体的透皮吸收率高,提示存在多成分协同作用。
  
  2.3 毒理学研究
  
  2.3.1 单体毒性
  
  肉桂酸的毒性低, 大鼠、小鼠、豚鼠的急性LD50均大于5 000 mg·kg-1,大鼠长期毒性对肝功能无影响,无胚胎毒性。但由于肉桂酸的化学结构和有毒化合物香豆素和苯乙烯的结构相似,因此欧美国家和联合国卫生粮农组织对肉桂酸、肉桂醛、肉桂酸酯类人体每天最大摄入量规定为1.25 mg·kg-1.Hossein等[91]发现接触肉桂酸后,可发生口腔炎、口周皮炎、龈炎、接触性皮炎等超敏反应。肉桂酸酯类以苄基肉桂酯的毒性较高;丙烯肉桂酯对人的皮肤亦有刺激。肉桂醛、肉桂醇的毒性较肉桂酸大,大鼠饲料中加入1%肉桂醛可导致轻度肝细胞水肿。肉桂醛、肉桂醇对人和豚鼠的皮肤为强致敏剂, 外用易引起接触性皮炎。
  
  2.3.2 混合物毒性
  
  过量服用肉桂、桂枝容易产生头晕、眼花、咳嗽、干渴等毒性反应。中国药典规定桂枝的用量为3~10 g,肉桂的用量为1~5 g[92].美国已在食品和化妆品中推广使用肉桂,但只主张小剂量口服或外用,每日6 g以下,连用6周以内[93].
  
  3 问题与展望
  
  目前痹证患者众多,治疗棘手。中医运用桂枝、肉桂治痹源远流长、简便验廉。现代药学对其所含成分的研究提示:肉桂醛等单体具有抗炎、调节免疫、调节细胞增殖、抗氧化等治痹活性。更重要的是,这些单体的毒性相对较小。可见中药值得推广,单体值得开发。
  
  笔者建议未来对桂枝、肉桂治痹的研究可围绕两个大方面。首先,“古为今用”.加强对相关古籍的发掘、整理工作。其次,“洋为中用”.积极运用现代技术开展研究、突破瓶颈。“洋为中用”的大方面可围绕下面三个小方面展开。第一,药化方面。现代药化分析显示桂枝与肉桂成分类似,且肉桂中活性成分的含量高。因此倾向于认为肉桂的功效优于桂枝[42],与传统中医的认知有所不符。①可结合古籍记载,对不同品种、不同产地、不同炮制方法的桂枝、肉桂的成分、含量深入研究,注重比较之间的差异性。②可运用新仪器、新技术对二药的微量未知成分(可聚焦其中多酚类、萜类、黄烷醇类等成分)进行提取、鉴定。第二,药理方面。目前二药的药理研究集中在肉桂醛,热衷于研究其抗菌、抗肿瘤、治疗糖尿病的机理。①可对桂皮醛治痹的机制深入研究(如信号通路与基因调控水平)。②可对其他活性成分(如肉桂水提部位的各种多酚)治痹机理进行研究。精准辨识其功效成分,建立组效关系。同时可以结合药化研究,明确桂枝、肉桂的质量标志物(quality marker,Q-marker)。③中医认为肉桂能够“散寒止痛”.而现代医学关于肉桂醛的研究倾向于认为:短期使用肉桂醛会激活TRPA1、TRPV1通道,加剧疼痛;长期刺激则脱敏镇痛。具体机制尚需定量、深入研究[79,81].第三,药代、药剂学方面。①肉桂醛易挥发,水溶性与油溶性差,血药浓度较低,无法直接成药(参见上文)。吴敬超、Carmen Gomes、Weilu T等[94,95,96]通过将肉桂醛制成微乳、制成自乳化纳米乳剂或聚乳酸羟基乙酸纳米粒包合,提高了桂皮醛的溶解性、稳定性及生物利用度。提示可对肉桂醛进行结构修饰、包合[95]或现代剂型改革(关键问题)[93].②可加强对活性单体在动物体内的药代学研究与潜在的多成分协同效应,以便优化药理实验的给药方法。
  
  相信随着古籍的挖掘与现代药学研究的突破,桂枝、肉桂治痹的功效会得到进一步彰显、阐明,肉桂醛等单体成药的技术瓶颈会得到突破。
 
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